獸藥穩定性試驗技術規范
點擊次數：4302 更新時間：2009-04-07
獸藥穩定性試驗技術規范（試行）
TECHNICAL STANDARDS OF VETERINARY DRUG STABILITY TESTING
（FOR TRIAL IMPLEMENTATION）
TECHNICAL STANDARDS OF VETERINARY DRUG STABILITY TESTING
（FOR TRIAL IMPLEMENTATION）
穩定性試驗的目的是考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規律，為獸藥的生產、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據，同時通過試驗建立藥品的有效期。
穩定性試驗的基本要求是：（1）穩定性試驗包括影響因素試驗，加速試驗與長期試驗。影響因素試驗適用于原料藥的考察，用一批原料藥進行。加速試驗與長期試驗適用于原料藥與藥物制劑，要求用三批供試品進行；（2）原料藥供試品應是一定規模生產的，其合成工藝路線、方法、步驟應與大生產一致。藥物制劑的供試品應是一定規模生產的（如片劑至少在10000～20000片），其處方和生產工藝應與大生產一致；（3）供試品的質量標準應與各項基礎研究及臨床驗證所使用的供試品質量標準一致；（4）加速試驗與長期試驗所用供試品的容器和包裝材料及包裝應與上市產品一致；（5）研究藥物穩定性，要采用專屬性強、準確、精密、靈敏的藥物分析方法與降解產物檢查方法，并對方法進行驗證，以保證藥物穩定性結果的可靠性。在穩定性試驗中，應重視降解產物的檢查。
一、原料藥
原料藥要進行以下試驗。
（一）影響因素試驗：此項試驗在比加速試驗更激烈的條件下進行。其目的是探討藥物的固有穩定性、了解影響其穩定性的因素及可能的降解途徑與降解產物，為制劑生產工藝、包裝、貯存條件提供科學依據。供試品可以用一批原料藥進行，將供試品置適宜的開口容器中（如稱量瓶或培養皿），攤成≤5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成≤10mm厚的薄層，進行以下實驗。
1．高溫試驗：供試品開口置適宜的潔凈容器中，60℃溫度下放置十天，于五、十天取樣，按穩定性重點考察項目進行檢測，同時準確稱量試驗前后供試品的重量，以考察供試品風化失重的情況。若供試品有明顯變化（如含量下降5％），則在40℃條件下同法進行試驗。若60℃無明顯變化，不再進行40℃試驗。
2．高濕度試驗：供試品開口置恒濕密閉容器中，在25℃分別于相對濕度75±5％及90±5％條件下放置十天，于五、十天取樣，按穩定性重點考察項目要求檢測，同時準確稱量試驗前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能。恒濕條件可在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液，根據不同相對濕度的要求，可以選擇NaCl飽和溶液（相對濕度75±l％，15．5～60℃）， KNO3飽和溶液（相對濕度92．5％，25℃）。
3．強光照射試驗：供試品開口放置在光櫥或其他適宜的光照儀器內，于照度為4500±500Lx的條件下放置十天，于五、十天取樣，按穩定性重點考察項目進行檢測，特別要注意供試品的外觀變化。
關于光照裝置，建議采用定型設備"可調光照箱"，也可用光櫥，在櫥中安裝日光燈數支使達到規定照度。櫥中供試品臺高度可以調節，櫥上方安裝袖風機以排除可能產生的熱量，櫥上配有照度計，可隨時監測櫥內照度，光櫥應不受自然光的干擾，并保持照度恒定。
?。ǘ┘铀僭囼灒捍隧椩囼炇窃诔５臈l件下進行。其目的是通過加速藥物的化學或物理變化，預測藥物的穩定性，為新獸藥申報生產、運輸及存貯提供必要的資料。供試品要求三批，按市售包裝，在溫度40±2℃相對濕度75±5％的條件下放置六個月。所用設備應能控制溫度±2℃，相對濕度±5%，并能對真實溫度與濕度進行監測。在試驗期間每一個月取樣一次，按穩定性重點考察項目檢測。在上述條件下，如六個月內供試品經檢測不符合制訂的質量標準，則應在中間條件下即在溫度30±2℃，相對濕度60±5％的情況下（可用NaNO2飽和溶液，25～40℃，相對濕度64～61.5％）進行加速試驗，時間仍為六個月。加速試驗，建議采用隔水式電熱恒溫培養箔（20～60℃）或其他的適宜設備。箱內放置具有一定相對濕度的飽和鹽溶液的于燥器，設備應能控制所需溫度，且設備內各部分溫度應該均勻，并適合長期使用。
對溫度特別敏感的藥物，預計只能在冰箱中（4～8℃）保存，此種藥物的加速試驗，可在溫度25±2℃、相對濕度60±5％的條件下進行，時間為六個月。
?。ㄈ╅L期試驗：長期試驗是在接近藥物的實際貯存條件25±2℃進行，其目的是為制訂藥物的有效期提供依據。供試品三批，市售包裝，在溫度25±2℃，相對濕度60±5％的條件下放置12個月，每三個月取樣一次，分別于0、3、6、9、12個月按穩定性重點考察項目進行檢測。12個月的數據可用于申報。12個月以后，仍需繼續考察，分別于18、24、36個月，取樣進行檢測。將結果與0月比較，以確定藥物的有效期。若試驗沒有足夠數據（例如只有18個月），則應經統計分析以確定藥物的有效期，如三批統計分析結果差別較小，則取其平均值為有效期。若差別較大，則取其zui短的時問為有效期，很穩定的藥物，不作統計分析。
對溫度特別敏感的藥物，長期試驗可在溫度6±2℃的條件下放置12個月，按上述時間要求進行檢測，12個月以后，仍需按規定繼續考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。
原料藥進行加速試驗與長期試驗所用包裝應裝模擬小桶，但所用材料與封裝條件應與大桶一致。
?。ㄋ模╆P于有效期確定的統計分析方法，一般選擇可以定量的指標進行處理，通常根據藥物含量變化計算，按照長期試驗測定數值，以標示量％對時間進行直線回歸，得回歸方程。求出各時間點標示量的計算值 ，然后計算標示量 95％單側可信限的置信區間，
穩定性試驗的基本要求是：（1）穩定性試驗包括影響因素試驗，加速試驗與長期試驗。影響因素試驗適用于原料藥的考察，用一批原料藥進行。加速試驗與長期試驗適用于原料藥與藥物制劑，要求用三批供試品進行；（2）原料藥供試品應是一定規模生產的，其合成工藝路線、方法、步驟應與大生產一致。藥物制劑的供試品應是一定規模生產的（如片劑至少在10000～20000片），其處方和生產工藝應與大生產一致；（3）供試品的質量標準應與各項基礎研究及臨床驗證所使用的供試品質量標準一致；（4）加速試驗與長期試驗所用供試品的容器和包裝材料及包裝應與上市產品一致；（5）研究藥物穩定性，要采用專屬性強、準確、精密、靈敏的藥物分析方法與降解產物檢查方法，并對方法進行驗證，以保證藥物穩定性結果的可靠性。在穩定性試驗中，應重視降解產物的檢查。
一、原料藥
原料藥要進行以下試驗。
（一）影響因素試驗：此項試驗在比加速試驗更激烈的條件下進行。其目的是探討藥物的固有穩定性、了解影響其穩定性的因素及可能的降解途徑與降解產物，為制劑生產工藝、包裝、貯存條件提供科學依據。供試品可以用一批原料藥進行，將供試品置適宜的開口容器中（如稱量瓶或培養皿），攤成≤5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成≤10mm厚的薄層，進行以下實驗。
1．高溫試驗：供試品開口置適宜的潔凈容器中，60℃溫度下放置十天，于五、十天取樣，按穩定性重點考察項目進行檢測，同時準確稱量試驗前后供試品的重量，以考察供試品風化失重的情況。若供試品有明顯變化（如含量下降5％），則在40℃條件下同法進行試驗。若60℃無明顯變化，不再進行40℃試驗。
2．高濕度試驗：供試品開口置恒濕密閉容器中，在25℃分別于相對濕度75±5％及90±5％條件下放置十天，于五、十天取樣，按穩定性重點考察項目要求檢測，同時準確稱量試驗前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能。恒濕條件可在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液，根據不同相對濕度的要求，可以選擇NaCl飽和溶液（相對濕度75±l％，15．5～60℃）， KNO3飽和溶液（相對濕度92．5％，25℃）。
3．強光照射試驗：供試品開口放置在光櫥或其他適宜的光照儀器內，于照度為4500±500Lx的條件下放置十天，于五、十天取樣，按穩定性重點考察項目進行檢測，特別要注意供試品的外觀變化。
關于光照裝置，建議采用定型設備"可調光照箱"，也可用光櫥，在櫥中安裝日光燈數支使達到規定照度。櫥中供試品臺高度可以調節，櫥上方安裝袖風機以排除可能產生的熱量，櫥上配有照度計，可隨時監測櫥內照度，光櫥應不受自然光的干擾，并保持照度恒定。
?。ǘ┘铀僭囼灒捍隧椩囼炇窃诔５臈l件下進行。其目的是通過加速藥物的化學或物理變化，預測藥物的穩定性，為新獸藥申報生產、運輸及存貯提供必要的資料。供試品要求三批，按市售包裝，在溫度40±2℃相對濕度75±5％的條件下放置六個月。所用設備應能控制溫度±2℃，相對濕度±5%，并能對真實溫度與濕度進行監測。在試驗期間每一個月取樣一次，按穩定性重點考察項目檢測。在上述條件下，如六個月內供試品經檢測不符合制訂的質量標準，則應在中間條件下即在溫度30±2℃，相對濕度60±5％的情況下（可用NaNO2飽和溶液，25～40℃，相對濕度64～61.5％）進行加速試驗，時間仍為六個月。加速試驗，建議采用隔水式電熱恒溫培養箔（20～60℃）或其他的適宜設備。箱內放置具有一定相對濕度的飽和鹽溶液的于燥器，設備應能控制所需溫度，且設備內各部分溫度應該均勻，并適合長期使用。
對溫度特別敏感的藥物，預計只能在冰箱中（4～8℃）保存，此種藥物的加速試驗，可在溫度25±2℃、相對濕度60±5％的條件下進行，時間為六個月。
?。ㄈ╅L期試驗：長期試驗是在接近藥物的實際貯存條件25±2℃進行，其目的是為制訂藥物的有效期提供依據。供試品三批，市售包裝，在溫度25±2℃，相對濕度60±5％的條件下放置12個月，每三個月取樣一次，分別于0、3、6、9、12個月按穩定性重點考察項目進行檢測。12個月的數據可用于申報。12個月以后，仍需繼續考察，分別于18、24、36個月，取樣進行檢測。將結果與0月比較，以確定藥物的有效期。若試驗沒有足夠數據（例如只有18個月），則應經統計分析以確定藥物的有效期，如三批統計分析結果差別較小，則取其平均值為有效期。若差別較大，則取其zui短的時問為有效期，很穩定的藥物，不作統計分析。
對溫度特別敏感的藥物，長期試驗可在溫度6±2℃的條件下放置12個月，按上述時間要求進行檢測，12個月以后，仍需按規定繼續考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。
原料藥進行加速試驗與長期試驗所用包裝應裝模擬小桶，但所用材料與封裝條件應與大桶一致。
?。ㄋ模╆P于有效期確定的統計分析方法，一般選擇可以定量的指標進行處理，通常根據藥物含量變化計算，按照長期試驗測定數值，以標示量％對時間進行直線回歸，得回歸方程。求出各時間點標示量的計算值 ，然后計算標示量 95％單側可信限的置信區間，
| 式中 |
式中TN一2為概率0.05，自由度N - 2的T單側分布值，可從統計學書中查到，N為組數；
Q = Lyy - bLxy ； b為直線斜率
Lyy: 為y的離差平方和；
Lxy為xy離差乘積之和。
Lyy: 為y的離差平方和；
Lxy為xy離差乘積之和。
| |
| |
Xo：為給定自變量
：為自變量x的平均值
將有關點連接可得出分布于回歸線兩側的曲線。取質量標準中規定的含量低限（根據各品種實際規定限度確定）與置信區間下界線相交點對應的時間，即為藥物的有效期。根據情況也可擬合為二次或三次方程或對數函數方程。
此種方式確定的藥物有效期，在藥物標簽及說明書中均指明什么溫度下保存，不得使用"室溫"之類的名詞。
二、藥物制劑
藥物制劑穩定性研究，首先應查閱原料藥穩定性有關資料，特別了解溫度、濕度、光線對原料藥穩定性影響，在此基礎上進行以下試驗。
（一）加速試驗：此項試驗是在超常的條件下進行，其目的是通過加速藥物制劑的化學或物理變化，預測藥物制劑的穩定性，為新獸藥申報生產、運輸及存貯提供必要的資料。供試品要求三批，按市售包裝，在溫度40±2℃，相對濕度75±5％的條件下放置六個月。所用設備應能控制溫度±2℃，相對濕度±5%，并能對真實溫度與濕度進行監測。在試驗期間每一個月取樣一次，按穩定性重點考察項目檢測，六個月資料可用于申報。在上述條件下，如六個月內供試品經檢測不符合制訂的質量標準，則應在中間條件下即在溫度30±2℃，相對濕度60±5％的情況下進行加速試驗，時間仍為六個月。內服溶液劑可不要求相對濕度。試驗所用設備與原料藥相同。
對溫度特別敏感的藥物制劑，預計只能在冰箱（4～8℃）內保存使用，此類藥物制劑的加速試驗，可在溫度25±2℃，相對濕度60±5％的條件下進行，時間為六個月。
乳劑、混懸劑、軟膏劑、眼膏劑、氣霧劑、澆潑劑、外用溶液劑宜直接采用溫度30±2℃、相對濕度60±5％的條件下進行試驗，其他要求與上述相同。
對于包裝在半透性容器的藥物制劑，如塑料袋裝溶液，塑料瓶裝滴眼劑等，則應在相對濕度20±2％的條件（可用CH3COOK·1.5H20飽和溶液，25℃，相對濕度22.5％）進行試驗。
光加速試驗：其目的是為藥物制劑包裝貯存條件提供依據。取供試品三批裝入無色透明容器內，放置在光櫥或其他適宜的光照儀器內，于照度4500±500Lx的條件下放置十天，于五、十天定時取樣，按穩定性重點考察項目進行檢測，特別要注意供試品的外觀變化。試驗用光櫥與原料藥相同，照度應該恒定，并用照度計進行監測，對于光不穩定的藥物制劑，應采用遮光包裝。
（二）長期試驗：長期試驗是在接近藥品的實際貯存條件25±2℃進行，其目的是為制訂藥品的有效期提供依據。供試品三批，市售包裝，在溫度25±2℃，相對濕度60±5％的條件下放置12個月。每3個月取樣一次，分別子0、3、6、9、12個月，按穩定性重點考察項目進行檢測。12個月的數據可用于申報，12個月以后，仍需繼續考察，分別于18、24、36個月取樣進行檢測，將結果與0月比較以確定藥品的有效期。若未取得足夠數據（如只有18個月），則應進行統計分析，以確定藥品的有效期，統計分析方法見原料藥部分。如三批統計分析結果差別較小，則取其平均值為有效期限。若差別較大，則取其zui短的月數為有效期。很穩定的藥品，不作統計分析。
對溫度特別敏感的藥品，長期試驗可在溫度6±2℃的條件下放置12個月，按上述時間要求進行檢測，12個月以后，仍需按規定繼續考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。
此種方式確定的藥品有效期，在藥品標簽及說明書中均應指明在什么溫度下保存，不得使用"室溫"之類的名詞。
三、穩定性重點考察項目見附表
主要劑型見附表，表中未列入的劑型的考察項目，見藥典附錄有關劑型項下要求。
：為自變量x的平均值
將有關點連接可得出分布于回歸線兩側的曲線。取質量標準中規定的含量低限（根據各品種實際規定限度確定）與置信區間下界線相交點對應的時間，即為藥物的有效期。根據情況也可擬合為二次或三次方程或對數函數方程。
此種方式確定的藥物有效期，在藥物標簽及說明書中均指明什么溫度下保存，不得使用"室溫"之類的名詞。
二、藥物制劑
藥物制劑穩定性研究，首先應查閱原料藥穩定性有關資料，特別了解溫度、濕度、光線對原料藥穩定性影響，在此基礎上進行以下試驗。
（一）加速試驗：此項試驗是在超常的條件下進行，其目的是通過加速藥物制劑的化學或物理變化，預測藥物制劑的穩定性，為新獸藥申報生產、運輸及存貯提供必要的資料。供試品要求三批，按市售包裝，在溫度40±2℃，相對濕度75±5％的條件下放置六個月。所用設備應能控制溫度±2℃，相對濕度±5%，并能對真實溫度與濕度進行監測。在試驗期間每一個月取樣一次，按穩定性重點考察項目檢測，六個月資料可用于申報。在上述條件下，如六個月內供試品經檢測不符合制訂的質量標準，則應在中間條件下即在溫度30±2℃，相對濕度60±5％的情況下進行加速試驗，時間仍為六個月。內服溶液劑可不要求相對濕度。試驗所用設備與原料藥相同。
對溫度特別敏感的藥物制劑，預計只能在冰箱（4～8℃）內保存使用，此類藥物制劑的加速試驗，可在溫度25±2℃，相對濕度60±5％的條件下進行，時間為六個月。
乳劑、混懸劑、軟膏劑、眼膏劑、氣霧劑、澆潑劑、外用溶液劑宜直接采用溫度30±2℃、相對濕度60±5％的條件下進行試驗，其他要求與上述相同。
對于包裝在半透性容器的藥物制劑，如塑料袋裝溶液，塑料瓶裝滴眼劑等，則應在相對濕度20±2％的條件（可用CH3COOK·1.5H20飽和溶液，25℃，相對濕度22.5％）進行試驗。
光加速試驗：其目的是為藥物制劑包裝貯存條件提供依據。取供試品三批裝入無色透明容器內，放置在光櫥或其他適宜的光照儀器內，于照度4500±500Lx的條件下放置十天，于五、十天定時取樣，按穩定性重點考察項目進行檢測，特別要注意供試品的外觀變化。試驗用光櫥與原料藥相同，照度應該恒定，并用照度計進行監測，對于光不穩定的藥物制劑，應采用遮光包裝。
（二）長期試驗：長期試驗是在接近藥品的實際貯存條件25±2℃進行，其目的是為制訂藥品的有效期提供依據。供試品三批，市售包裝，在溫度25±2℃，相對濕度60±5％的條件下放置12個月。每3個月取樣一次，分別子0、3、6、9、12個月，按穩定性重點考察項目進行檢測。12個月的數據可用于申報，12個月以后，仍需繼續考察，分別于18、24、36個月取樣進行檢測，將結果與0月比較以確定藥品的有效期。若未取得足夠數據（如只有18個月），則應進行統計分析，以確定藥品的有效期，統計分析方法見原料藥部分。如三批統計分析結果差別較小，則取其平均值為有效期限。若差別較大，則取其zui短的月數為有效期。很穩定的藥品，不作統計分析。
對溫度特別敏感的藥品，長期試驗可在溫度6±2℃的條件下放置12個月，按上述時間要求進行檢測，12個月以后，仍需按規定繼續考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。
此種方式確定的藥品有效期，在藥品標簽及說明書中均應指明在什么溫度下保存，不得使用"室溫"之類的名詞。
三、穩定性重點考察項目見附表
主要劑型見附表，表中未列入的劑型的考察項目，見藥典附錄有關劑型項下要求。
附表
原料藥及藥物制劑穩室性重點考察項目表
原料藥及藥物制劑穩室性重點考察項目表
| 劑型 | 穩室性重點考察項目 |
| 原料藥 | 性狀、熔點、含量、降解產物、以及根據品種性質選定的考察項目 |
| 片 劑 | 性狀、含量、降解產物、溶出度 |
| 膠囊劑 | 性狀、內容物色澤、含量、降解產物、溶出度、水分 |
| 注射劑 | 外觀色澤、含量、pH值、澄明度、降解產物、不溶性微粒、塑料瓶容器膠塞等還應檢查可抽提物 |
| 軟膏劑 | 性狀、含量、均勻性、降解產物（乳膏還應檢查分層現象） |
| 眼膏劑 | 性狀、含量、均勻性、粒度、降解產物、無菌檢查 |
| 滴眼劑 | 如為溶液，應考察：性狀、澄明度、含量、pH值、降解產物；如為混旋型，應考察：性狀、沉降體積比、粒度 |
| 溶液劑 | 性狀、含量、色澤、澄清度、降解產物（外用溶液劑還應檢查乳化穩定性） |
| 乳 劑 | 性狀、含量、分層測定、降解產物 |
| 混懸劑 | 性狀、含量、沉降體積比、顆粒細度、降解產物 |
| 粉 劑 | 性狀、降解產物、外觀均勻度 |
| 氣霧劑 | 容器嚴密性、含量、降解產物、每撳次的釋放量 |
| 顆粒劑 | 性狀、含量、降解產物、溶化性、釋放度或溶出度 |
| 透皮溶 液劑 | 性狀、含量、降解產物、釋放度 |
| 預混劑 | 性狀、含量、降解產物 |
注：降解產物應說明分解產物數目的變化及量的變化
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